L'action se passe à Florence, en Toscane. Le héros est un jeune homme, Calimaco Gaudagni, qui vient de passer vingt ans en France, à Paris. Un ami marchand l'a informé de l'existence à Florence d'une femme d'une grande beauté, Lucrezia, jeune épouse du riche Nicia Calfucci. Revenu dans sa ville natale, il n'a plus qu'un objectif en tête : séduire la belle Lucrezia.

"Un amant qui se désole, un maître peu rusé, un moine mal morigéné, un parasite, un enfant gâté de la malice, voilà pour aujourd'hui votre passe-temps". C'est ainsi que Machiavel décrit les protagonistes de La Mandragore dans le prologue. Car cette comédie est l'histoire d'une tromperie jouée à un maître florentin qui se croit malin et qui sans s'en rendre compte, se laisse entraîner dans une histoire extravagante afin que sa femme tombe enceinte.